La vejez suele asociarse con un deterioro progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas. Sin embargo, existe un grupo reducido de adultos mayores que desafía ese patrón.
Son personas de 80 años o más cuya capacidad de memoria se asemeja a la de individuos veinte o treinta años más jóvenes. La ciencia los denomina “SuperAgers” o súper ancianos, y su estudio ganó relevancia como una ventana privilegiada para comprender por qué algunas mentes resisten el paso del tiempo.
Un trabajo reciente publicado en la revista Alzheimer’s & Dementia aportó una de las evidencias más sólidas hasta ahora sobre las bases genéticas de ese fenómeno. La investigación, liderada por científicos del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, analizó la frecuencia de dos variantes clave del gen de la apolipoproteína E, conocido como APOE, en una muestra amplia y diversa de adultos mayores.
Los resultados mostraron que los súper ancianos no solo portan con menor frecuencia la variante genética que incrementa el riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, sino que además presentan con mayor probabilidad una variante asociada a protección.
El gen APOE ocupa un lugar central en la investigación sobre Alzheimer. La variante APOE-ε4 se reconoce como el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de inicio tardío, mientras que APOE-ε2 se asocia con un efecto protector. La pregunta que motivó el estudio fue directa: ¿las personas que envejecen con una memoria excepcional presentan una combinación genética diferente al resto de los adultos mayores?
Para responderla, el equipo recurrió a datos del Consorcio de Armonización del Fenotipo del Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer (ADSP-PHC). La base incluyó información clínica y genética de 18.080 participantes pertenecientes a ocho cohortes nacionales de envejecimiento. Dentro de ese universo se identificaron casos de demencia por enfermedad de Alzheimer, controles cognitivamente normales y un subgrupo de súper ancianos.
El criterio para definir a los SuperAgers combinó edad y rendimiento cognitivo. Se clasificó como súper ancianas a las personas de 80 años o más cuyo desempeño en pruebas de memoria superaba el promedio de adultos cognitivamente normales de entre 50 y 64 años. Ese estándar permitió aislar un fenotipo de envejecimiento cognitivo excepcional, más exigente que la simple ausencia de demencia.
Los hallazgos principales mostraron diferencias claras en la frecuencia de los alelos APOE. Las personas mayores con sobrepeso cognitivo, comparadas con adultos de la misma edad que padecían demencia por Alzheimer, presentaron un 68 por ciento menos de probabilidades de portar el alelo APOE-ε4.
El doctor Eric Topol, cardiólogo y genetista estadounidense explicó en un posteo en la red social X: “Personas mayores con función cognitiva intacta y la frecuencia de los alelos APOE-ε4 y APOE-ε2 en comparación con controles y personas con enfermedad de Alzheimer”.
El dato más llamativo surgió al contrastar a los súper ancianos con los controles cognitivamente normales de 80 años o más. En ese caso, los SuperAgers exhibieron un 19 por ciento menos de probabilidad de portar APOE-ε4, lo que sugirió un perfil genético aún más favorable que el de otros adultos mayores sin demencia.
La doctora Leslie Gaynor, profesora adjunta de Medicina en la División de Medicina Geriátrica de Vanderbilt y una de las líderes del estudio, destacó la relevancia de ese resultado.
“Este fue nuestro hallazgo más sorprendente: si bien todos los adultos que llegan a los 80 años sin recibir un diagnóstico de demencia clínica presentan un envejecimiento excepcional, nuestro estudio sugiere que el fenotipo de superenvejecimiento puede utilizarse para identificar a un grupo particularmente excepcional de adultos mayores con un riesgo genético reducido de padecer Alzheimer”, afirmó.
Por primera vez, el trabajo también identificó una mayor frecuencia del alelo APOE-ε2 en los súper ancianos.
Este grupo presentó un 28 por ciento más de probabilidad de portar esa variante protectora que los controles cognitivamente normales de la misma edad, y un 103 por ciento más de probabilidad en comparación con los participantes con demencia por Alzheimer. La combinación de menos riesgo y más protección delineó un perfil genético distintivo.
El valor del estudio no residió solo en sus resultados, sino también en su diseño. A diferencia de investigaciones previas, que solían basarse en muestras pequeñas y homogéneas, este análisis integró una cohorte amplia y diversa desde el punto de vista racial y étnico.
El conjunto incluyó 1412 súper ancianos blancos no hispanos, 211 súper ancianos negros no hispanos, 8829 participantes con demencia por Alzheimer y 7628 controles cognitivamente normales.
La inclusión de participantes negros no hispanos resultó especialmente relevante. Este grupo se encuentra históricamente subrepresentado en la investigación sobre envejecimiento cognitivo y Alzheimer.
En la muestra analizada, los SuperAgers blancos no hispanos mostraron una frecuencia significativamente menor de APOE-ε4 y una mayor de APOE-ε2 en comparación con todos los casos y controles, incluidos los controles más ancianos.
En los SuperAgers negros no hispanos se observaron patrones similares, aunque no todas las comparaciones alcanzaron significación estadística, en parte por el tamaño más reducido de la muestra.
Los investigadores subrayaron esa limitación y señalaron la necesidad de ampliar el estudio en poblaciones diversas.
“Demostramos evidencia sólida de que la frecuencia del alelo APOE se relaciona con el estado de SuperAger. Se requieren más investigaciones con una muestra más amplia de SuperAgers NHB para determinar si los mecanismos que confieren resiliencia cognitiva difieren entre los grupos raciales”, explicaron.
El trabajo se inscribió en un debate más amplio sobre las razones detrás del envejecimiento cognitivo exitoso. Aún no existe consenso sobre si la memoria superior de los súper ancianos se explica por una resistencia a los procesos patológicos asociados a la edad, como la acumulación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, o por una mayor reserva cerebral que permite compensar esos cambios.
Los nuevos datos genéticos aportaron evidencia a favor de la primera hipótesis, al menos en parte. La literatura previa ofrecía resultados contradictorios. Algunos estudios habían informado una menor frecuencia de APOE-ε4 en súper ancianos en comparación con adultos mayores sin demencia, mientras que otros no detectaron diferencias significativas.
La mayoría de esas investigaciones se basó en muestras pequeñas, a menudo provenientes de una sola cohorte, lo que limitó su poder estadístico y su capacidad de generalización. Además, casi todas incluyeron exclusivamente participantes blancos no hispanos.
El uso del conjunto de datos del ADSP-PHC permitió superar varias de esas barreras. Según los autores, este fue el estudio más grande y con mayor diversidad racial hasta la fecha que examinó la relación entre la frecuencia de los alelos APOE y el estado de superenvejecimiento. Ese tamaño muestral permitió detectar asociaciones que antes permanecían ocultas.
Otro aspecto relevante fue la comparación entre súper ancianos y controles cognitivamente normales de la misma edad. Muchos trabajos anteriores habían equiparado ambos grupos, bajo la premisa de que llegar a los 80 años sin demencia ya implicaba un envejecimiento exitoso. Los nuevos resultados sugirieron que el superenvejecimiento representó un fenotipo aún más excepcional, con características genéticas propias.
A escala global, la frecuencia del alelo APOE-ε4 se estima en torno al 13,7 por ciento. En la muestra del estudio, esa frecuencia alcanzó el 43,9 por ciento, un valor elevado que reflejó la inclusión de un gran número de casos de demencia por Alzheimer. En ese contexto, la menor presencia de APOE-ε4 entre los súper ancianos destacó con mayor fuerza.
Los investigadores enfatizaron que los hallazgos no implican un determinismo genético absoluto. Portar APOE-ε4 no garantiza el desarrollo de Alzheimer, del mismo modo que carecer de ese alelo no asegura una vejez libre de deterioro cognitivo. Factores ambientales, estilos de vida, educación y salud cardiovascular también influyen de manera decisiva. Sin embargo, la identificación de un perfil genético asociado al superenvejecimiento ofreció una pista valiosa sobre los mecanismos biológicos de la resiliencia cerebral.
“Dado que el interés por los súper ancianos está en aumento”, señaló Gaynor, “nuestros hallazgos alientan notablemente la opinión de que el fenotipo de súper anciano resultará útil en la búsqueda continua de mecanismos que confieran resiliencia a la enfermedad de Alzheimer”. La investigadora agregó que espera que estos resultados impulsen nuevas preguntas sobre cómo las variantes APOE-ε4 y APOE-ε2 influyen tanto en el desarrollo de la demencia clínica como en el mantenimiento de una memoria excepcional en edades avanzadas.
En términos prácticos, el estudio no propuso aplicaciones clínicas inmediatas, como pruebas genéticas de rutina para identificar súper ancianos. Su aporte principal residió en el plano conceptual. Al demostrar que un grupo de adultos mayores presenta un perfil genético distintivo, la investigación reforzó la idea de que el envejecimiento cognitivo no sigue un único camino. Comprender por qué algunas personas conservan su memoria casi intacta podría orientar, en el futuro, estrategias preventivas o terapéuticas para un espectro más amplio de la población.
En un contexto de envejecimiento demográfico acelerado, donde la enfermedad de Alzheimer representa uno de los mayores desafíos sanitarios, el estudio ofreció una mirada diferente. En lugar de centrarse solo en la patología, puso el foco en la excepción. Los súper ancianos, con sus dos ventajas genéticas clave, se convirtieron así en un modelo para explorar cómo el cerebro puede resistir el paso del tiempo y las amenazas de la neurodegeneración.
